一、指南概述

• 目的：确保特纳综合征（TS）女性获得符合需求、基于证据的最佳治疗，优化诊断、评估和管理，涵盖此前未涉及领域，考虑个人特征、偏好等因素。
• 目标群体：所有TS患者的医疗服务提供者，包括初级保健和专科医生。
• 制定方法：四个临床问题采用GRADE法，其他建议基于专家意见或共识。

二、诊断与遗传学

定义与诊断

• 考虑诊断：女性表型，含一条X染色体且第二条性染色体完全或部分缺失，伴一种或多种典型临床表现。
• 不考虑诊断：一条X染色体且另一条X染色体Xq24远端缺失；50岁以上女性，45,X嵌合比例低于5%。
• 适用人群：适用于任何核型的TS患者；45,X/46,XY嵌合且外生殖器异常或为男性者。
• 检测建议：有典型体征的女性检测TS；染色体分析至少计数30个中期分裂相，快速出结果时可用其他方法，染色体分析为二线确认检测。

产前诊断

• 超声检查：发现异常超声、早筛异常、无创产前检测（NIPT）高风险等情况可怀疑TS，超声表现包括颈部透明带增厚、心脏和肾脏异常等。
• 确诊方法：产前通过绒毛取样、羊膜穿刺术或脐带穿刺术确诊；拒绝侵入性检查则产后采血确诊。
• 胎儿超声心动图：产前诊断TS后应进行。
• 遗传咨询：产前检测前后均应提供。
• NIPT咨询：含性染色体检测时应提供临床有效性信息；高风险时应进行全面非指导性遗传咨询，并行详细超声检查及侵入性诊断检测；高风险且超声正常未行或侵入性检测正常时，为孕妇提供核型分析。

产后诊断

• 诊断方法：一线检测为染色体分析，特殊情况需行其他检测；对有男性化体征的45,X核型个体进行Y染色体物质检测。
• 新生儿筛查：考虑伦理、表型变异、方法局限及遗传咨询可行性，早期诊断有益，可采用分子筛查方法。
• 提高诊断率措施：提高儿科等医生对TS的认识，利用面部分析等技术辅助诊断，通过电子健康记录寻找未诊断患者，收集数据说服政府增加诊断措施。

植入前基因检测

• 建议为想用自身卵子怀孕的TS患者提供植入前检测；嵌合型患者自然怀孕时应提供产前诊断检测。

基因组学新进展

• 甲基组、转录组和蛋白质组研究：揭示疾病机制及基因与表型的关系。
• 基因关联研究与药物遗传学：探索相关遗传变异及生长激素治疗反应的遗传标记。

三、生长障碍及其管理

自发生长与病因

• 身材矮小常见，生长失败始于宫内；SHOX基因缺失等因素导致生长问题，与多种骨骼异常相关。

生长激素（GH）治疗

• 治疗建议：早期提供治疗，持续至生长潜力小（骨龄≥14岁且/或身高增长速度＜2cm/年）；多数起始剂量45 - 50μg/kg/天或1.3 - 1.5mg/m²/年，效果不佳可增加。
• 治疗监测：每6个月测量身高并绘制图表；至少每年测量IGF - I，维持在正常范围，值持续高可减剂量。
• 治疗效果：增加身高速度和成年身高，效果受基线身高、年龄、剂量等因素影响， younger age at initiation效果更好。
• 安全性：总体可靠，但有颅内高压、骨骼问题、淋巴水肿、肿瘤等风险，死亡率、碳水化合物代谢、主动脉疾病需进一步研究。

联合治疗

• 合成代谢类固醇氧雄龙：曾协同增强GH治疗的生长反应，但目前不再推荐使用。
• 青春期前超低剂量雌激素：不建议常规添加。

其他促生长疗法

• 长效GH制剂：已获批用于生长激素缺乏症，TS儿童试验正在进行，效果与每日注射相当。
• 肢体延长手术：可显著增加身高，但并发症发生率高，不推荐。

矮身材与生活质量

• 身高是影响生活质量的因素之一，治疗决策需充分讨论利弊及患者偏好。

四、青春期与性激素治疗

卵巢功能评估

• 激素测量：8 - 9岁开始测量LH、FSH和AMH，每年一次至11 - 12岁，以预测卵巢功能不全并指导生育保存；FSH≥6.7IU/L、低AMH和检测不到的抑制素B可预测卵巢功能不全；盆腔超声对预测自发青春期作用不大。

雌激素替代治疗（ERT）

• 起始时机：若FSH连续两次升高，11 - 12岁开始低剂量雌激素替代，2 - 4年缓慢增加至成人剂量；诊断较晚（>12岁）且有生长潜力者，同时使用低剂量17β - 雌二醇和GH。
• 雌激素类型：首选17β - 雌二醇（E2），戊酸雌二醇次之，不推荐共轭马雌激素和炔雌醇（有风险但优于不治疗）。
• 给药途径：优先经皮途径，口服为次选；经皮途径更生理，但存在贴剂问题；口服途径剂量固定，难分小剂量。
• 剂量方案：青春期诱导起始剂量低（如7mcg TD E2或0.25mg口服E2），每6 - 12个月增加剂量，4年达成年剂量（血清E2浓度100 - 150pg/mL）。

孕激素替代治疗

• 添加时机：出现突破性出血后添加，首选微粒化孕酮200mg，每月10 - 12天；雌激素治疗18 - 24个月后自发出血或子宫内膜条纹≥4 - 8mm时添加，子宫内膜＜4mm时先增加E2剂量。
• 类型与途径：推荐口服天然微粒化孕酮或地屈孕酮作为一线治疗，可选择口服、经皮、阴道等途径。
• 给药方案：年轻女性建议序贯联合E2和孕激素，子宫内膜稳定时可选择连续联合方案。

治疗监测

• 临床指标：乳房发育（每次就诊）、生长速度（至最终身高）、阴道出血/月经、生活质量、性健康、神经认知。
• 实验室指标：血清E2浓度（与剂量和治疗目标相关）、FSH、LH。
• 影像学指标：子宫/子宫内膜超声（首次出血或考虑孕酮治疗时）、骨龄X线、DXA和pQCT（成年身高时）。

成人激素替代治疗（HRT）

• 持续时间：持续至绝经年龄（约50 - 55岁），再评估低剂量E2治疗价值。
• 个体化治疗：考虑患者偏好调整剂量和途径，提高依从性；定期随访（约每年一次），讨论依从性、满意度、副作用等。
• 治疗目的：促进骨量积累至峰值、子宫生长发育、改善生活质量。

五、心血管健康

先天性心脏病（CHD）

• 患病率：约40% - 60%，常见左侧梗阻性病变（如主动脉缩窄、二叶主动脉瓣（BAV））；45,X核型者患病率更高。
• 产前与新生儿评估：所有疑似或确诊胎儿行胎儿超声心动图；新生儿生后2 - 3天进行经胸超声心动图（TTE）检查，出院前无法进行时行临床评估；心血管评估应包括冠状动脉可视化。
• BAV管理：患病率高于普通人群，常伴其他病变，需持续监测；诊断BAV且有TS临床特征时行基因评估。
• CHD管理：新症状提示心内科评估，治疗与非TS患者相似，但手术管理更具挑战性。

心血管成像

• 初始筛查：无显著心血管疾病者，9 - 11岁、生长完成或成年过渡时及成人每5 - 10年行TTE；婴幼儿无症状可延迟心血管磁共振（CMR）；青少年和成人新诊断时应行CMR。
• 替代检查：CMR不耐受或不可用时用CT，均应包括心电图门控的胸主动脉评估。

主动脉扩张与夹层

• 终身监测：根据主动脉夹层风险因素（如BAV、主动脉缩窄、高血压等）确定监测频率。
• 分类方法：儿童（<15岁）用TS特异性Z评分；成人及青少年（>15岁）用主动脉高度指数、大小指数或Z评分。
• 手术决策：成人和儿童考虑风险因素个体化决策，出现主动脉夹层症状及时评估。

高血压管理

• 患病率：高于对照人群，儿童20% - 40%，成人达60%，随年龄增长加重。
• 筛查：儿童起定期筛查，建议动态血压监测。
• 治疗：确诊高血压时启动治疗；有主动脉扩张者用β - 阻滞剂或ARB；无主动脉扩张者按常规指南治疗。

其他心血管问题

• 凝血与血栓：不建议常规筛查，依通用指南诊治。
• 高脂血症：依国家指南定期检测血脂，每3年复查，依通用指南治疗。
• 冠状动脉疾病：新胸痛由心脏病专家评估，依通用指南诊治，不建议无症状筛查。
• 心电图异常：诊断时行静息心电图，定期复查；常规计算QTc间期，延长（>480ms）时咨询心脏病专家。
• 运动建议：推荐规律有氧运动；主动脉大小正常者可参与所有运动，轻至中度扩张者参与低中强度运动，中至重度扩张者避免剧烈运动。

孕期心血管管理

• 孕前评估：计划妊娠前2年内行心血管成像检查，评估主动脉扩张和其他风险因素。
• 孕期监测：控制血压<130/80mmHg；低风险者孕期至少一次TTE，有风险因素者每12周一次；怀疑主动脉快速扩张时行CMR。
• 分娩计划：由多学科团队制定，多数首选阴道分娩，严重主动脉扩张者宜剖宫产；妊娠期间主动脉夹层需紧急心血管专家护理。
• 产后管理：产后行心脏成像和心内科会诊，严重主动脉病变者增加随访次数。

六、从儿科到成人护理的过渡

过渡途径

• 起始时间：青春期早期开始制定个体化过渡途径。
• 核心要素：包括介绍过渡计划、跟踪进度、评估准备情况、确定具体步骤等；医疗系统和支付方支持护理协调员至关重要。
• 过渡准备工具：通用工具（如TRAQ）、TS特定工具（内分泌学会提供）。

成功过渡的障碍

• 缺乏成功过渡的一致衡量标准；TS特有障碍（神经认知和心理社会差异）；系统障碍（缺乏专业成人提供者）。

过渡建议

• 儿科团队将患者转至有经验的成人医生；过渡期间进行发育适当的器官系统评估和咨询并记录；促进社交技能，关注性发育和心理性健康指导。

七、生育评估、监测与咨询

生育力告知与咨询

• 信息披露：向患者披露生育能力降低的可能性及相关风险（如流产率高、妊娠并发症多）。
• 早期咨询：诊断后尽早由相关医生进行家庭生育选择咨询，提供转诊至生育专家的建议。
• AMH监测：从诊断开始测量AMH，考虑生育保存时每年监测并咨询。

生育保存

• 卵母细胞冷冻保存：青春期后有生育潜力、心理成熟女性在有经验中心进行；不建议向青春期前儿童或不成熟个体提供。
• 卵巢组织冷冻保存：仅在机构/伦理委员会批准的研究或临床伦理委员会批准情况下进行。
• 孕前评估：妊娠前尤其是考虑卵母细胞或胚胎捐赠时，推荐全面心脏筛查和专家咨询。

非自体配子与代孕

• 卵母细胞/胚胎捐赠和代孕是计划生育的替代方案，需专业团队，推荐单胚胎移植。

伦理考虑

• 采用共同决策原则，平衡行善（早期转诊）、不伤害（告知风险）、自主（患者意愿）、公正（资源可及性）。

八、终身合并症健康监测

新生儿与婴儿护理

• 分娩与检查：在具备新生儿护理条件的机构分娩；出院前进行全面体检（关注髋关节稳定性、淋巴水肿）、TTE、肾脏超声、染色体分析、听力筛查。
• 血糖监测：出生48小时内监测餐前血糖，早期警惕低血糖症状。
• 喂养与咨询：关注喂养困难和体重增长不佳，为准父母提供遗传咨询和支持资源。

眼科健康

• 检查建议：6 - 12个月或确诊时进行全面眼科检查，异常时随访；常见问题包括斜视、屈光不正、青光眼、白内障等。

耳科健康

• 检查建议：每年耳镜检查；新生儿听力筛查，儿童和青少年每2 - 3年、成人每5年评估；5岁前每年鼓室图检查。
• 治疗：急性中耳炎按指南治疗，慢性或复发性中耳疾病早期放置鼓膜通气管；传导性听力损失及时干预，感音神经性听力损失康复。

牙科与正畸健康

• 护理建议：出牙后终身至少每年牙科护理，关注牙周健康；恒牙萌出后进行正畸评估。
• 睡眠呼吸障碍：终身筛查，有症状者行多导睡眠图检查并治疗。

皮肤、指甲与淋巴水肿

• 皮肤评估：每年评估，识别淋巴水肿、皮炎、感染、自身免疫性皮肤病和皮肤肿瘤。
• 淋巴水肿管理：使用加压服装、淋巴按摩，转诊至淋巴水肿专家；目前无推荐的手术或药物治疗。

肾脏表现

• 检查建议：诊断时行肾脏超声，有新问题时行额外检查；特定肾脏异常患者每年行蛋白尿尿检。
• 常见异常：先天性肾脏和尿路异常（如马蹄肾、重复集合系统）发生率为18% - 60%。

心脏代谢疾病

• 健康生活方式：促进运动、健康饮食以改善心血管风险因素。
• 糖尿病筛查：10 - 12岁起每1 - 2年筛查糖化血红蛋白A1c或空腹血糖，诊断时评估自身抗体。
• 肥胖与血脂：超重/肥胖患病率高，血脂异常常见，需定期监测。

肝脏疾病

• 检查建议：儿童期开始测量肝酶，10岁起每1 - 2年测量；成人增加AST、GGT、ALP；酶升高至少两倍正常上限时重新评估，持续异常需进一步检查。
• 管理：处理脂肪性肝炎首先采取生活方式干预；肝功能异常时继续HRT，HRT对肝功能无害甚至可能有益。

乳糜泻

• 筛查建议：2岁起无症状者每2 - 5年检测组织转谷氨酰胺酶抗体（TTG IgA + 总IgA），有症状者随时筛查；确诊需肠活检。

贫血、炎症性肠病与肠道出血

• 贫血评估：青少年和成人每1 - 2年检查全血细胞计数；贫血可能与自身免疫性疾病、胃肠道出血等有关。
• 炎症性肠病：发病率高于普通人群，发病早、病情重。

骨骼健康

• 生活方式建议：摄入钙和维生素D、进行负重活动、雌激素替代治疗。
• 筛查建议：9 - 11岁起每2 - 3年筛查维生素D；生长完成后但21岁前行DXA扫描，成年后每5 - 10年一次；高风险者用系列DXA监测。
• 脊柱侧弯：诊断时及骨骼成熟前至少每年检查一次。

肿瘤

• 筛查建议：遵循一般人群筛查指南；有Y染色体物质者个体化决策性腺切除术。

自身免疫性疾病

• 甲状腺功能减退：2岁起每1 - 2年测量TSH，升高时检测抗甲状腺抗体。
• 其他自身免疫病：筛查维生素B12缺乏、银屑病、白癜风、炎症性肠病等症状。

九、神经认知、心理健康与幸福

发育框架

• 孕期：性染色体缺失对胎儿神经发育影响不明，产前咨询应包括认知挑战和优势的说明。
• 婴儿期/学龄前（0 - 4岁）：运动技能可能落后，语言发展可能延迟，应筛查ASD和语言问题。
• 学龄期/童年中期（5 - 11岁）：认知脆弱性包括视觉空间推理差、数学学习困难、注意力和执行功能问题；社交情感困难可能出现，建议筛查和学校支持。
• 青春期（12 - 17岁）：神经认知特征持续，焦虑和抑郁发生率可能增加，社交技能仍有缺陷。
• 过渡年龄/成年期（>18岁）：神经心理和心理健康问题增多，注意力缺陷常见，社交沟通挑战持续，建议职业咨询和神经心理评估。

临床建议

• 评估与筛查：将认知/神经心理评估和行为/社交/情绪筛查纳入终身护理；监测慢性病通用风险因素。
• 干预措施：调整通用心理社会干预（如PEERS社交技能训练）以满足患者需求；药物治疗ADHD需谨慎。
• 学校合作：制定支持计划，满足教育和社会情感需求。
• 心理教育：提供TS相关咨询，强调疾病理解和意义；提供性健康和性福祉咨询。

性健康与幸福

• 现状：心理性成熟里程碑延迟，性活动和稳定恋爱关系可能性低，受自我概念、身体形象影响。
• 建议：青春期早期开始性发育讨论，包括HRT对性健康的影响；讨论自尊、身体形象和人际关系，解决性交疼痛等问题；鼓励参与支持小组。

同伴支持

• 鼓励患者及其父母与同伴支持组织建立联系，形式包括个体或团体、面对面或在线。

共同决策

• 适用情况：非紧急医疗干预（如GH治疗、青春期诱导时机）。
• 核心要素：确认决策需求、了解治疗方案优劣、整合患者（或父母）价值观和偏好。
• 益处：提高患者理解和满意度、增强依从性、建立信任关系。

十、特纳综合征诊所与临床护理实施

• 多学科协作：患者应接受遗传学、心脏病学、内分泌学等多领域专家的护理；有条件时参加专科多学科门诊。
• 患者支持：护理团队提供教育资源，鼓励患者与支持组织联系；远程医疗可作为补充手段。
• 研究考虑：面临样本量小、公众意识不足、资金缺乏等挑战，需加强国际合作、个性化医疗和基础研究。

十一、实践指南总结

青春期诱导

• 启动时机：11 - 12岁（FSH连续升高且无自发青春期），诊断晚且有生长潜力者联合GH治疗。
• 起始剂量：7mcg TD E2或0.25mg口服E2，每6 - 12个月增加剂量。
• 孕酮添加：依子宫内膜情况调整，首选微粒化孕酮。

成人治疗

• 个体化调整剂量和途径，治疗至绝经年龄；评估低剂量E2治疗价值。

检查建议

• E2启动前不推荐子宫超声；首次出血时行超声评估子宫内膜；成年身高时评估子宫大小，必要时增加E2剂量；21岁左右重复骨密度检查。

未来研究领域

• 血清E2水平与骨健康、子宫生长的关系；孕激素方案优化；雄激素替代治疗的需求和作用；不同剂型E2对比；TS长期结局。